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GB261(CD20/CD3，双特异性抗体)是第一个与CD3低亲和力结合并保持Fc功能（ADCC和CDC）的T细胞接合器(T-cell Engager)。GB261(CD20/CD3，双特异性抗体)通过体外测定和体内模型显著抑制rituximab耐药癌细胞的增长，T细胞激活的同时相较同类产品有较低的细胞因子释放。因此，GB261(CD20/CD3，双特异性抗体)对于B细胞恶性肿瘤是一款非常有潜力的双特异性治疗抗体。较其他CD3/CD20抑制剂具有显著的竞争优势，GB261有望成为一种更好更安全的T细胞接合器治疗药物。

澳大利亚及中国已开设多个GB261(CD20/CD3，双特异性抗体)的临床中心。在澳大利亚开展的FIH临床试验在3mg剂量爬坡中获得初步临床POC数据，与GB261的分子设计机制相一致，显示了良好的安全性和药代动力学特点以及临床抗肿瘤活性。

截止到2023年6月30日，GB261 I/II期临床试验已经完成低剂量组爬坡，目前高剂量组爬坡进行中。初步数据显示GB261(CD20/CD3，双特异性抗体)展现出富有前景的疗效：既往CD20/CD3双特异性抗体(mosunetuzumab)，CAR-T，CD3/CD19双特异性抗体治疗失败的患者也看到初步疗效。

初步临床数据显示出更佳的安全耐受性，更利于联合用药。较其他CD20/CD3双特异性抗体产品细胞因子释放综合征(CRS)较轻、短暂且发生率低（低发病率:12.8%（1级8.5%, 2级4.3%);未观察到3级。未使用抗IL-6抗体，未中断治疗。未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合症(ICANS)的发生。

在药代动力学(PK)方面，GB261(CD20/CD3，双特异性抗体)半衰期长，支持每三周给药一次。

GB261(CD20/CD3，双特异性抗体)计划于2023年下半年完成剂量爬坡。

第65届美国血液学年会（ASH）于2023年12月9日-12日在美国圣地亚哥（San Diego）以线下结合线上的方式举行。会上，尊龙凯时生物以壁报形式展现了由北京大学肿瘤医院牵头的GB261(CD20/CD3) I/II期研究的初步临床安全性和有效性结果。

GB261，一种激活Fc功能和CD3亲和力调节的CD20/CD3双特异性抗体，在复发/难治性非霍奇金淋巴瘤患者的首次人体研究中显示出具有高度优势的安全性/有效性平衡（壁报号：1719）

介绍：GB261是一种新型的、高度分化的CD20/CD3双特异性T细胞激发剂（T cell engager，CTE）抗体，保留Fc效应功能，即抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)、抗体依赖细胞介导的细胞吞噬作用(ADCP)和补体依赖的细胞毒作用(CDC)，以扩大肿瘤细胞杀伤的作用机制(MOA)。此外，GB261的“不平衡”设计结合了调低的CD3亲和力，以减少CRS发生率并提高Fc效应的安全性。广泛的临床前研究表明，GB261在安全性/有效性平衡方面具有高度优势。在此，我们提供GB261正在进行的I/II期研究的初步临床安全性和有效性结果(NCT04923048)。

方法：这是一项开放标签、多中心(中国和澳大利亚)、剂量递增/扩展的1/2期研究，旨在评估GB261在复发或难治性(rr)B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者的安全性、耐受性和有效性。符合入组标准的患者为复发或难治性CD20+ B-NHL或CLL成年患者；无可选择的标准治疗方案，足够的器官功能，无中枢神经系统侵犯或其他中枢神经系统疾病，无感染或其他可能影响依从性或结果解释的活动性/严重医疗问题。GB261以21天为周期给药，前6剂每周(QW)给药一次，随后每3周(Q3W)给药一次，直到疾病进展或方案中定义的其他情况。疗效评估基于Lugano 2014和LYRIC 2016标准。

结果: 截至2023年6月17日，47例rr B-NHL患者(弥漫性大B细胞淋巴瘤DLBCL:76.6%;滤泡性淋巴瘤FL:23.4%)被纳入GB261的固定剂量或升阶梯给药剂量，范围从1mg到300mg。

在剂量从3mg到100mg的疗效可评估的患者(n=22)中（第一次放射评估前至少有75%的剂量暴露），中位随访时间为4.5个月(95%CI: 4.0, 7.4)。总有效率(ORR)为73%(16/22)，完全有效率(CRR)为45.5%(10/22)。3mg组的总有效率(ORR)和完全有效率(CRR)均为100%，10mg组的总有效率(ORR)为56%、完全有效率(CRR)为22%，30mg组的总有效率(ORR)为67%、完全有效率(CRR)为33%。100mg剂量组有5例可评估患者，总有效率(ORR)为100% (5/5)，完全有效率(CRR)为80% (4/5)，部分缓解(PR)为20% (1/5; 为mosunetuzumab耐药的rr DLBCL患者)。

在安全性可评估的患者中(n=47)，中位随访时间为4.1个月(95%CI: 2.9, 5.3)。不良事件(TEAEs)发生率为95.7%，治疗相关不良事件为85.1%。最常见的TEAEs是COVID-19感染(40.4%);1-2级:27.6%;分级>=3级:12.8%)和中性粒细胞减少症(31.9%;1-2级:14.9%;等级>=3:17.0%)。2例AE相关停药死亡，均为COVID-19肺炎所致。12.8%(6/47)的患者发生细胞因子释放综合征(CRS)，均为为轻度和一过性。100mg剂量级CRS发生率为14.3%(2/14)。所有CRS均为1级(8.5%，4/47)或2级(4.3%，2/47)，无3级CRS发生(Lee et al., ASTCT标准)，未导致治疗中断，未使用托珠单抗进行治疗。CRS的中位持续时间为7小时。无免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)报告。

GB261的药代动力学(PK)在测试的剂量范围内(1mg -100mg)呈线性特征。有效半衰期大约为2-3周，支持每3-4周的给药方案。

结论：GB261是一种新型的高度差异化的CD20/CD3双特异性抗体，是首个临床阶段Fc+ CD20/CD3 T细胞激发剂。在既往接受过多种方案治疗失败的B-NHL患者中，GB261显示出具有高度优势的安全性/有效性平衡。与其他CD20/CD3双特异性抗体相比，GB261的安全性非常优异，特别表现在CRS为轻度、一过性且发生率较低。GB261治疗后，展示出较早、深入且持久的有效性。在100mg剂量水平下，80%的患者达到完全缓解(CR)，且安全性良好。此外，其他CD20/CD3双特异性抗体难治患者的临床获益，为GB261独特和高度差异化的作用机制提供了临床支持。

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GB263T（EFGR/cMET/cMET，三特异性抗体）是全球首个EGFR/cMET/cMET三特异性抗体，靶向EGFR和两个不同cMET表位，如此设计乃为增强其安全性和有效性。GB263T（EFGR/cMET/cMET，三特异性抗体）具有高度差异化的设计，表现出多种作用机制，可同时抑制原发性及继发性EGFR突变及cMET信号通路。

临床前研究表明，与Amivantamab (JNJ-372)类似物相比，GB263T（EFGR/cMET/cMET，三特异性抗体）有效地阻断了EGFR和c-MET的配体诱导磷酸化，并显示出对EGFR和cMET信号通路更佳的双重抑制。同时，GB263T（EFGR/cMET/cMET，三特异性抗体）有效诱导了EGFR和cMET内吞，并显著降低EGFR与cMET的蛋白表达水平。GB263T（EFGR/cMET/cMET，三特异性抗体）在数种不同的肿瘤模型中的肿瘤抑制出现显著的剂量依赖性，包括EGFR外显子20插入、EGFR外显子19缺失、C797S突变及各种cMET表达异常。在食蟹猴毒理研究中，经四周观察后，并未观察到任何显著毒副反应，即使是在高剂量组。

2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于9月13日-17日在西班牙巴塞罗那召开。作为全球规模最大、学术水平最高、最具权威的临床肿瘤学会议之一，诸多重磅研究的最新结果将于会上发布。其中，便包括于9月14日以壁报形式发布的尊龙凯时生物旗下GB263T（EFGR/cMET/cMET，三特异性抗体）的最新临床试验数据。

1272P - GB263T(EGFR/cMET/cMET三特异性抗体)在晚期EGFR突变非小细胞肺癌((EGFRm NSCLC)患者中的首次人体I/II期研究的最新结果

背景：

GB263T是一种针对EGFR和cMET的新型三特异性抗体，采用两种人源化VHH抗体设计，可识别两种不同的cMET表位。在此，我们报告了GB263T在晚期EGFRm NSCLC 患者中的最新I期研究结果。(NCT05332574)

方法：

这项多中心I/II期研究旨在表征GB263T的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效，并确定推荐的2期剂量(RP2D)。第一阶段包括剂量递增和剂量扩展。纳入了既往接受过EGFR-TKI和铂类化疗治疗的EGFRm NSCLC患者。GB263T在前两个28天周期中每周给予140-1680 mg IV，此后每两周给予一次，直到疾病进展或无法耐受的毒性。

结果：

截至2023年12月31日，共有15名患者接受了治疗。所有患者此前均接受过第三代EGFR-TKI和含铂化疗治疗。最常见的治疗相关不良反应事件(TRAEs)为皮疹(60.0%)、疲劳(40.0%)、甲沟炎(40.0%)和输液相关反应(33.3%)，均为轻度(1/2级)。只有1例患者发生≥3级TRAE(3级口腔黏膜炎，唯一报道的DLT为1680mg，经对症治疗后消退)。1例患者(1级间质性肺疾病(ILD))发生AE导致治疗中断，该患者先前接受过HER3-ADC治疗，并且已经表现出ILD样的轻微影像学改变)。未发生导致死亡的AE。在14例可评价疗效的患者中，观察到2例部分缓解（PR）和6例疾病稳定（SDs）。对于第三代EGFR-TKI治疗后发生进展的EGFR敏感突变患者，治疗有效剂量为1260/1680mg (N=7)，确认的ORR为28.6%(2/7)。3例第三代EGFR-TKI后cMET改变的患者显示出明显的临床获益(2例部分缓解（PR）和1例持久病情稳定)，截至数据截止，最长治疗持续时间超过12个月(840mg)。

结论：

GB263T在既往接受过多重治疗的EGFRm NSCLC患者中显示出良好的安全性，治疗剂量(1260-1680mg)具有富有前景的疗效。

摘要

研究背景：使用抗pd1/PD-L1等免疫检查点调节剂的免疫治疗已被广泛应用于癌症治疗。联合使用抗pd1和抗ctla4抑制剂可提高疗效，但也伴有严重的免疫相关不良事件（irAEs），这限制了其临床应用。针对PD-1/CTLA-4的双特异性抗体，如卡度尼利单抗（Cadonilimab），在宫颈癌中已显示出改善的临床效益并减少免疫相关不良事件。血管内皮生长因子（VEGF）在各种实体肿瘤中过表达，抗VEGF药物抑制新生血管。贝伐珠单抗（bevacizumab）和PD-1/PD-L1阻断剂的联合应用显示出持久的和显著的抗肿瘤作用。三抗分子GB268特异性靶向PD-1、CTLA-4和VEGF，临床前结果显示三靶点叠加的功效而安全性良好。

方法：GB268是一种具有对称结构的六价抗体，由抗pd-1 VHH抗体、抗CTLA-4 VHH抗体和抗VEGF常规抗体组成。分子设计及各个臂的活性基于生物学特征进行了调整与摸索，以达到功能上的平衡。Fc段引入L234A/L235A突变。

结果：GB268特异性结合PD-1、VEGF和CTLA-4，有效阻断PD-1和VEGF通路。为了减少CTLA4抑制诱导的AEs， CTLA-4臂仅部分阻断CTLA4与其配体CD80/CD86的相互作用，而且，CTLA-4臂的结合高度依赖于PD-1臂的结合。GB268在小鼠模型中表现出强大的抗肿瘤疗效，且毒性减弱。在多个PBMC人源化模型中，包括A375黑色素瘤模型、HT29结直肠癌模型和NCI-H460 NSCLC模型等，与PD-1/CTLA-4 bsAb和PD-1/VEGF bsAb，或PD-1，CTLA-4，VEGF三款单抗组合相比，GB268表现出更好的抗肿瘤疗效。在使用hPD1/hCTLA4 KI小鼠的关节炎诱导模型中，GB268比卡度尼利单抗（Cadonilimab）提高了耐受性，安全性至少比伊匹单抗（ipilimumab）联合纳武单抗OPDIVO提高了20倍。

结论：GB268是一款具有创新设计的抗pd-1/CTLA-4/VEGF三特异性抗体。临床前数据显示GB268高效的抗肿瘤活性。同时，免疫相关的不良反应（AEs）得到缓解。因此，GB268可能成为一种很有前途的癌症治疗新方法。

摘要

研发背景：多发性骨髓瘤（MM）占所有血液癌的10%。多发性骨髓瘤的最新治疗进展已经极大地提高了总体反应率和生存率，然而多数患者最终都会复发，治疗预后仍较差。虽然靶向BCMA或GPRC5D的CAR-T和T细胞衔接器（TCE）治疗发性骨髓瘤（MM）效果显著，但仍存在耐药性。由于BCMA和GPRC5D在多发性骨髓瘤（MM）中的表达是异质性的，为了进一步提高整体反应和存活率，尊龙凯时生物自研了三特异性T细胞衔接器（TCE）GBD218，同时靶向BCMA和GPRC5D。

方法：从羊驼免疫文库中筛选抗BCMA和GPRC5D纳米体。通过多轮体外活性和药物理化性评价优化三特异性抗体的格式。在PBMC-人源化的异种移植小鼠模型中，评估了其对体内肿瘤生长的抑制作用。

结果：GBD218可以有效地结合hBCMA（KD=0.4nM）和hGPRC5D（细胞结合EC50 ~ 2nM）。为了减少CRS和其他与TCEs相关的潜在AEs，GBD218使用了相对低亲和力的抗CD3。在基于细胞的功能分析中，GBD218对不同表达水平的BCMA和GPRC5D的单阳性和双阳性MM细胞系显示出有效的细胞杀伤，且平衡了良好的杀伤效果和CRS的低风险。体外结果显示，GBD218相比特立妥单抗（teclistamab）、塔奎妥单抗（Talquetamab）单用及联合用药具有更优越的体外杀伤活性，表明GBD218通过双靶向BCMA和GPRC5D具有协同作用。在异种移植模型中，GBD218显示出良好的抗肿瘤活性，这表明GBD218作为是一款具有潜力的多发性骨髓瘤（MM）治疗药物。

结论：GBD218是一款三特异性抗体，在体内外均具有强大的抗肿瘤活性。GBD218能有效杀死表达BCMA和/或表达GPRC5D的多发性骨髓瘤细胞，将有望提高多发性骨髓瘤（MM）患者的治疗应答率和生存率。

2023年癌症免疫疗法协会（SITC）第38届年会于2023年11月1日至5日在美国圣地亚哥举办。会上，尊龙凯时生物以壁报形式公布了创新药物分子的研究数据：

• Generation of an innovative BsAb targeting CCR8/CTLA-4,

GBD201是一款由尊龙凯时生物自主研发的靶向CCR8/CTLA-4的双特异性抗体，该双抗采用独特的分子设计以及功能上的高度差异化，尽力降低CTLA-4抑制（如ipilimumab或 tremelimumab）带来的严重的免疫相关毒性。 利用CCR8 高特异性表达在肿瘤微环境Treg细胞的特性，GBD201 高亲和力结合CCR8，驱动该双抗分子高效地结合到肿瘤微环境Treg细胞， 而CTLA-4 arm 选用了一款 partial blocker，只能部分阻断CTLA-4和CD80/CD86的结合，而且GBD201显示出CCR8表达依赖性的结合和阻断CTLA-4，从而进一步降低CTLA-4功能抑制相关的外周毒性。

GBD201由CCR8单抗和CTLA-4 VHH纳米抗体组成的四价抗体，具有对称结构。主要通过以下机制发挥抗肿瘤效果：1）GBD201靶向CCR8+CTLA4-4+ 双阳的细胞，通过增强ADCC功能杀伤肿瘤微环境中的Tregs；2） GBD201阻断Treg细胞上的CCR8与CCL1结合，从而抑制Treg的迁移；3）GBD201的CTLA4具有特殊表位，仅部分阻断CTLA-4与其配体CD80/86的结合，并且阻断活性高度依赖细胞膜上CCR8的表达，对于CTLA-4单阳的细胞只有非常微弱的信号阻断作用， 避免了外周阻断CTLA-4而引起的免疫相关毒性。

在hCCR8/hCTLA-4 double KI小鼠中，GBD201在小鼠膀胱癌模型MB49和结直肠癌模型MC38中显著抑制肿瘤的生长，抑制肿瘤的效果和Ipilimumab类似或略好于ipilimumab，远优于anti-CCR8单抗的疗效。 在TIL分析中显示GBD201显著降低了Treg，而CD8+T细胞显著增加。GBD201最重要的差异化可能在于显著提高的安全性。在hCCR8/hCTLA-4小鼠中，Ipilimumab (20 mpk) 联合抗小鼠PD1抗体能诱导明显的关节炎症，而GBD201 在同等摩尔剂量( 23.3 mpk) 或高出5倍摩尔剂量（116.7 mpk）的给药情况下联合抗小鼠PD1抗体均未观察到任何关节炎症。因此，GBD201在临床前小鼠肿瘤模型中展现出优异的抗肿瘤活性，并且在小鼠毒理模型中显示出安全性至少比Ipilimumab提高了5倍， 有潜力成为更有效更安全的免疫检查点抑制剂，在临床联用中能获得更好的治疗效果和耐受性。

2023年癌症免疫疗法协会（SITC）第38届年会于2023年11月1日至5日在美国圣地亚哥举办。会上，尊龙凯时生物以壁报形式公布了创新药物分子的研究数据：

• Development of a tri-specific antibody targeting PD-1/CTLA-4/TIGIT.

同时靶向PD-1/CTLA-4/TIGIT的抗体分子目前尚未见报道，GBD209是第一款由尊龙凯时生物自主研发的靶向这三个免疫检查点的三特异性抗体， 通过同时阻断T细胞上的PD-1/CTLA-4/TIGIT抑制通路，更好地解除T效应细胞上的免疫抑制，产生更优的抗肿瘤协同效应。GBD209是由VHH纳米抗体组成的六价对称结构。通过以下机制发挥抗肿瘤效果：1）同时完全阻断PD-1和TIGIT信号通路，而对CTLA-4介导的信号通路进行部分阻断；2）GBD209高亲和力结合PD-1和TIGIT，但结合CTLA-4高度依赖细胞膜上PD-1的表达；3）诱导PD-1，TIGIT和CTLA-4的靶点内吞；4）纳米抗体较小的分子量具有更好的组织穿透性。

在人源化的小鼠黑色素瘤A375模型中， GBD209显示出优于PD1/CTLA-4双抗的抗肿瘤活性，也优于靶向抗PD1/CTLA4/TIGIT三个单抗联用的抗肿瘤活性。在小鼠毒理模型中，GBD209的安全剂量比Ipilimumab至少提高了15倍以上。在小鼠关节炎毒理模型中， GBD209显示出很好的安全性。在hPD-1/hCTLA-4/hTIGIT三转小鼠中，Ipilimumab (15mpk) 联合nivolumab诱导明显的关节炎症，并致60% 小鼠死亡，而GBD209 在高出5倍摩尔剂量( 62.5 mpk) 或15倍摩尔剂量（187.5 mpk）的情况下只有少数动物出现非常轻微的关节炎症，没有小鼠死亡。该结果表明，GBD209比ipilimumab的安全性得到了显著的提高，有潜力成为低毒高效的新一代免疫检查点抑制剂，也可以进一步与其他疗法（如ADC）联用，可能显著提升临床疗效。

一款IgG4k单克隆抗体，具有与已上市PD-1单抗不同的全新氨基酸序列及分子结构。它选择性地阻断双重配体(PD-L1及PD-L2)，并恢复免疫系统识别及击杀癌细胞的能力。

目前，尊龙凯时生物正在探索艾比宁^®（杰洛利单抗，GB226）在宫颈癌等其他适应症中的应用，以及新的联合治疗潜力，包括其与GB492(STING激动剂)的联合治疗。

2022年1月，Gxplore-008作为一项评估GB226于铂化疗失败的PD-L1阳性复发性或转移性宫颈癌患者的作用的2期关键性临床研究，完成最后一位受试者入组。

癌细胞固有免疫感知的主要介质，尊龙凯时生物于2020年6月向Immunosensor Therapeutic获得独家许可协议。

STING激动剂作为一种免疫刺激疗法，可进一步提高患者的免疫检查点抑制剂反应。多项研究表明， STING激动剂可以激活cGAS-STING信号，与其他免疫检查点抑制剂(ICI)联合使用时，可增强癌症免疫周期的疗效，从而成为一种创新疗法。

在GB492（IMSA101）单药治疗或与艾比宁^®（GB226，杰洛利单抗）联合用药用于治疗晚期/难治性恶性肿瘤患者的I/II期临床试验中，2022年1月完成单药临床试验，并进行400ug剂量组数据爬坡。

2022年1月，尊龙凯时生物获得药品审评中心（CDE）批准，基于已经获得的中国单药治疗400ug剂量组的研究数据以及美国单药治疗剂量爬坡的全部数据，直接开展GB492（IMSA101）联合PD-1在晚期恶性肿瘤受试者中的剂量递增研究。该临床试验采用创新的首次人体临床试验（FIH）设计将GB492（IMSA101）单独给药时和联合艾比宁^®（GB226，杰洛利单抗）给药时的剂量递增相结合，是国内首个获批临床的STING激动剂联合疗法。