2023年5月29日，中国上海 —— 尊龙凯时生物药业（开曼）控股有限公司（简称“尊龙凯时生物”或“公司”，代码：6998.HK）宣布，LEONARDA-1 III期临床研究的数据，被ASCO大会选为ASCO Daily News报道，于5月25日（美东时间）在其官网相关栏目中刊发。文章以“来罗西利/氟维司群可降低晚期HR阳性/HER2阴性乳腺癌的疾病进展风险”为标题，展示了LEONARDA-1 III期临床研究的数据，并引述了该研究牵头人、中国工程院院士、中国医学科学院肿瘤医院、肿瘤医学教授医学博士徐兵河院士的观点。
ASCO Daily News全文如下：
- LEONARDA-1研究数据显示，与Fulvestrant(氟维司群)联合安慰剂相比，来罗西利(Lerociclib,GB491)联合Fulvestrant(氟维司群)治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者可显著改善无进展生存期(PFS，HR 0.451;P < 0.001)。
- 大多数入组患者既往至少接受过一次含紫杉醇类、蒽环类或环磷酰胺的化疗治疗；29.1%在复发和转移阶段接受过一线化疗治疗。
- 在意向治疗分析人群（ITT）人群中，来罗西利(Lerociclib,GB491)联合Fulvestrant(氟维司群)治疗组的客观缓解率（ORR）为23.4%，而Fulvestrant(氟维司群)联合安慰剂组为8.7%。
- 4级中性粒细胞减少发生率较低(5.1%)，未观察到发热性中性粒细胞减少症或3/4级腹泻病例。
LEONARDA-1研究数据表明，与Fulvestrant(氟维司群)联合安慰剂相比，来罗西利(Lerociclib,GB491)联合Fulvestrant(氟维司群)显著地延长了患者的无疾病进展生存时间，并提高了缓解率。
加之，在通常预后较差的患者人群中，也观察到了来罗西利很有前景的疗效。在肿瘤复发和转移阶段接受过一线化疗药物治疗的患者中，风险比[HR]达到0.286；原发性内分泌耐药患者的HR为0.374；绝经前/围绝经期原发性内分泌抵抗患者的HR为0.496;而在肝转移患者中，HR为0.487。
LEONARDA-1研究是来罗西利(Lerociclib,GB491)治疗既往接受内分泌治疗后疾病进展的HR+/HER2-复发或转移性乳腺癌患者的首个III期随机对照试验。这项在中国开展的试验有助于填补“细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK) 4/6抑制剂来罗西利如何用于改善既往内分泌治疗失败的乳腺癌患者的生存和安全性”的知识空白。
该研究数据将以壁报讨论（Poster Discussion Session）形式，于美国中部夏令时间6月4日在D2大厅转移性乳腺癌环节中讨论，标题为：LEONARDA-1：Lerociclib联合氟维司群用于既往内分泌治疗进展的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者的III期随机研究。摘要号(Abstract Number): 1017，壁报编号(Poster Bd#): 238。
不仅仅是临床疗效，还有安全性
由于HR+肿瘤生物学行为，以及其对内分泌治疗和化疗治反应的高度差异，HR+/HER2-乳腺癌的治疗颇为复杂1。患有HR+/HER-乳腺肿瘤的患者即使在10年或更长时间后，疾病复发的风险仍会增加，这也使治疗目标更为复杂。
鉴于内分泌抑制在这些患者中获得的理想结果，内分泌治疗已成为HR+/HER2-乳腺癌治疗的基石。1,2
大量试验已经证实了雌激素受体拮抗剂Fulvestrant作为这一人群关键治疗药物的疗效。2,3
然而，内分泌耐药仍然是一个主要问题，突显了单独的内分泌治疗之外，继续完善治疗方案的重要性。例如，来自Fulvestrant(氟维司群)联合CDK4/6抑制剂的临床试验数据显示了患者的生存获益和内分泌耐药的潜在逆转2,3。徐兵河院士表示：“不幸的是，CDK4/6抑制剂通常与不良反应相关，如血液学毒性、胃肠道毒性、肝功能异常、静脉血栓栓塞和皮肤不良反应。这些限制了CDK4/6抑制剂在乳腺癌患者群体中的临床应用。”
“基于目前未满足的医疗需求，我们希望开发一种CDK4/6抑制剂，它不仅有效，而且具有显著的安全性优势，可以改善患者的生活质量，这对乳腺癌患者至关重要。”徐兵河院士补充说。
目前被美国食品药品监督管理局（U.S. Food and Drug Administration, FDA）批准用于治疗HR+/HER2晚期乳腺癌的CDK4/6抑制剂只有阿贝西利(Abemaciclib)、帕博西尼(Palbociclib)和瑞博西林(Ribociclib)。但是，LEONARDA-1研究的有利结果将对未来（在美国）的III期临床试验带来启示，并有助于扩大这一名单，最终将Lerociclib(GB491)纳入其中。来罗西利(Lerociclib,GB491)治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的I期和II期临床试验(NCT05085002;NCT02983071)正在开展中。
一种更容易接受的治疗方案？
LEONARDA-1研究是一项比较来罗西利(Lerociclib,GB491)联合Fulvestrant(氟维司群)与安慰剂联合Fulvestrant(氟维司群)的III期试验。大多数入组患者(92.7%)既往至少接受过一次含紫杉醇类(taxanes) (78.2%)、蒽环类(anthracycline) (70.9%)或环磷酰胺(cyclophosphamide)(68.4%)的化疗，29.1%的患者在复发和转移阶段接受过一线化疗治疗。所有参与患者既往内分泌治疗均失败，25.5%的入组患者对内分泌治疗具有原发性耐药。研究人员还招募了患有以下类型乳腺癌的患者，包括绝经前和围绝经期女性、男性，以及多发性内脏转移患者。
截至2022年12月，数据显示研究组的无进展生存期（PFS）显著优于对照组(HR 0.451, P<0.001)。此外，研究组的客观缓解率(ORR)显著优于对照组。在高危人群中也观察到类似的无进展生存（PFS）改善，包括原发性内分泌抵抗患者、绝经前/围绝经期妇女和内脏转移患者。
此外，研究组的客观缓解率(ORR)显著高于对照组。在意向治疗人群中，来罗西利(Lerociclib,GB491)联合Fulvestrant(氟维司群)组的客观缓解率(ORR)为23.4%，而对照组为8.7%。对于基线疾病可测量的患者，来罗西利(Lerociclib,GB491)联合Fulvestrant(氟维司群)组的客观缓解率(ORR)为26.9%，而对照组为9.9%。
在毒性方面，4级中性粒细胞减少发生率较低(5.1%)，未观察到发热性中性粒细胞减少症或3/4级腹泻病例。本研究未报告血栓栓塞事件。两组患者的肝功能异常发生率相似，皮疹发生率低且相近，均在4%左右。
“来罗西利(Lerociclib,GB491)为乳腺癌患者提供了有效的治疗，具有潜在同类药物最佳安全性。因此，它可以在治疗这种令人绝望的疾病时改善患者的生活质量。”徐兵河院士说。
徐兵河院士预计来罗西利(Lerociclib,GB491)将成为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者在现有治疗方案基础上的重要补充。
“对于化疗后骨髓抑制恢复不佳、胃肠/肝功能不佳或耐受性差的患者，来罗西利(Lerociclib,GB491)将可能成为首选的CDK4/6抑制剂。”徐兵河院士补充道。
这些发现与最近一项（在美国开展的）针对HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的I/II期研究结果一致。该研究发现，来罗西利(Lerociclib,GB491)联合Fulvestrant(氟维司群)与4级中性粒细胞减少症、胃肠道毒性、疲劳、口腔炎症和脱发的低发生率相关4。此外，疗效数据与Fulvestrant(氟维司群)联合目前已上市CDK4/6抑制剂一致4。LEONARDA-1研究通过其更大的样本量(N=275)和安慰剂对照的随机化来帮助佐证这些结果。
徐院士及其同事已经完成了对LEONARDA-1研究的初步分析，下一步将考虑对新出现的数据进行专门分析，如总生存（OS）数据和某些人群的其他亚组分析。
“LEONARDA-1研究的总生存（OS）数据尚不成熟，我们希望能够通过更长时间的随访来证实当前数据中看到的生存趋势。”徐兵河院士补充道。
关于盐酸来罗西利片（GB491，Lerociclib）
盐酸来罗西利(Lerociclib,GB491)是由尊龙凯时生物从美国G1 Therapeutics引进的一款用于治疗乳腺癌的高选择性口服CDK4/6抑制剂。尊龙凯时生物于2020年6月向G1 Therapeutics取得亚太地区（不包括日本）的专有权许可。
