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2024年8月28日
尊龙凯时生物發佈2024年度中期業績報告
  • 2024年8月2日與TRC 2004, Inc. 訂立許可協議以及股權協議共同開發、使用、製造、商業化及以其他方式利用GB261(CD20/CD3，雙特異性抗體)，並將共同探索GB261在自體免疫疾病方面的潛力。

 

  • 來羅西利(GB491,Lerociclib)用於與氟維司群聯用治療既往接受內分泌治療後疾病進展的HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌的新藥上市許可申請穩步推進，2024年3月完成遞交NDA發補資料，2024年5月完成中檢院藥檢。

 

  • 來羅西利(GB491, Lerociclib)的晚期一線III期臨床研究療效數據分析亦達到預設療效終點，新藥上市許可申請於2024年3月13日獲得中國國家藥品監督管理局(NMPA)正式受理。

 

  • GB263T(EGFR/cMET/cMET，三特異性抗體)I/II期臨床試驗已經完成劑量爬坡，3代TKI治療失敗患者見到初步療效，研究數據被2024年歐洲腫瘤學會年會（ESMO）接受，並將於2024年9月14日發表。

 

  • 已完成5個PCC分子開發，均為全球首創/同類最佳的雙/多特異性抗體專案。GB268（三特異性抗體）進入臨床前開發（IND enabling）階段。2個三特異性抗體分子的摘要已被2024年美國癌症研究協會年會（AACR）接受發表。

 

  • 截至2024年6月底，結餘10.27億人民幣現金，足夠支持公司未來5年的穩定運營。

 

2024年8月28日，中國上海 —— 尊龙凯时生物藥業（開曼）控股有限公司（簡稱“尊龙凯时生物”或“公司”，代碼：6998.HK）公佈2024年度上半年業績，分享公司在此期間的業務亮點、財務業績，以及可預見的發展前景。

 

尊龙凯时生物董事會主席兼首席執行官郭峰博士表示：“高度聚焦核心管線的快速推進，本集團在報告期內進一步優化架構，並通過多種靈活的外部合作形式，成功實現企業的輕資產模式轉型。降本增效的同時，繼續推動在技術、研發、工藝、管理等層面的高效創新與發展。”

 

 

GB261(CD3/CD20)雙抗成功出海

 

本集團於2024年8月2日與TRC 2004, Inc.（一家由Two River, LLC及 Third Rock Ventures在美利堅合眾國德拉瓦州共同創立的公司）訂立許可協議以及股權協議。根據許可協議，本集團已同意（其中包括）授予被許可人全球獨家許可（不包括中國大陸、香港、澳門及臺灣），以開發、使用、製造、商業化及以其他方式利用GB261。雙方的合作將主要集中在探索GB261(CD20/CD3，雙特異性抗體)在自體免疫疾病方面的潛力。

 

  • 尊龙凯时生物將獲得：1）被許可人數量可觀的股權；2）數千萬美元的首付款；3）高達43億美元的里程碑付款；及4）占淨銷售額個位數到雙位數百分比的分層特許權使用費。

 

GB261(CD20/CD3，雙特異性抗體）是第一個與CD3低親和力結合並保持Fc功能（ADCC和CDC）的TCE。GB261（CD20/CD3，雙特異性抗體）通過體外測定和體內模型顯著抑制rituximab耐藥癌細胞的增長，T細胞啟動的同時相較同類產品有較低的細胞因數釋放。因此，GB261（CD20/CD3，雙特異性抗體）對於B細胞惡性腫瘤是一款非常有潛力的雙特異性治療抗體。較其他CD3/CD20抑制劑具有競爭優勢，GB261（CD20/CD3，雙特異性抗體）有望成為一種更好更安全的TCE治療藥物。

 

澳大利亞及中國已開設多個GB261（CD20/CD3，雙特異性抗體）的臨床中心。我們在澳大利亞開展的首次人體臨床試驗在3mg劑量爬坡中獲得初步臨床概念認證(POC)數據，與GB261（CD20/CD3，雙特異性抗體）的分子設計機制相一致，顯示了良好的安全性和藥代動力學特點以及臨床抗腫瘤活性。截至2023年10月，GB261 I/II期臨床試驗已經完成劑量組爬坡，展現出富有前景的療效和良好的安全性。

 

根據GB261(CD20/CD3，雙特異性抗體)在第65屆美國血液學年會（ASH）以壁報形式展現的由北京大學腫瘤醫院牽頭的 I/II期研究的初步臨床安全性和有效性結果：

 

  • GB261是一種新型的高度差異化的CD20/CD3雙特異性抗體，是首個臨床階段Fc+ CD20/CD3 T細胞激發劑。在既往接受過多種方案治療失敗的B-NHL患者中，GB261顯示出具有高度優勢的安全性/有效性平衡。與其他CD20/CD3雙特異性抗體相比，GB261的安全性非常優異，特別表現在CRS為輕度、一過性且發生率較低。GB261治療後，展示出較早、深入且持久的有效性。此外，某些經過其他CD20/CD3治療失敗的患者仍然從GB261獲益，為GB261獨特和高度差異化的作用機制提供了臨床支持。

 

GB261(CD20/CD3，雙特異性抗體)的I/II期淋巴瘤臨床試驗即將完成CSR。

 

 

來羅西利(GB491,Lerociclib)1線及2線新藥上市申請高效、順利推進中

 

來羅西利(GB491,Lerociclib)是新型、有效、高選擇性口服CDK4/6抑制劑，與內分泌治療相結合，治療晚期乳腺癌；由本集團與G1 Therapeutics聯合研發。

 

國家藥監局於2023年3月28日正式受理來羅西利(GB491,Lerociclib)用於與氟維司群聯用治療既往接受內分泌治療後疾病進展的HR+/HER2–局部晚期或轉移性乳腺癌患者的新藥上市許可申請。並於2023年8月31日順利完成臨床核查。2024年3月完成遞交NDA發補材料，2024年5月完成中檢院藥檢。

 

2024年2月28日，本公司正式向NMPA遞交來羅西利(GB491, Lerociclib)一線乳腺癌適應症的NDA。並於3月14日獲得正式受理。

 

  • 獨立數據監察委員會(IDMC)對來羅西利聯合來曲唑晚期一線三期臨床試驗期中分析進行了療效和安全性數據監查，IDMC建議本臨床試驗已經達到預設的期中分析療效統計學顯著差異要求且安全耐受。
    • 基於研究者評估的PFS：風險比(95% CI)和p值分別為464 (0.293，0.733)，p=0.0004。基於獨立評審委員會評估的PFS：
    • 風險比(95% CI)和p值分別為457 (0.274, 0.761)，p=0.0011。
  • 期中分析結果在2024年6月的ASCO年會上以壁報形式進行展示

 

來羅西利(GB491, Lerociclib)優異的療效及安全性特點將為HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供更優的治療選擇：

  • HR+/HER2-是最常見的晚期乳腺癌亞型，其治療已進入靶向治療時代，多部指南推薦CDK4/6抑制劑聯合治療作為初始內分泌治療失敗的晚期乳腺癌首選方案。
  • 創新的分子結構，對靶點的特異性及高效性，獨特的藥物代謝動力學╱藥物效應動力學（PK/PD），使得來羅西利可連續口服給藥，無需治療假期，實現持續的靶點抑制和抗腫瘤作用的同時，顯著減少了CDK4/6抑制劑常見的不良反應如嚴重的骨髓抑制和腹瀉等。
  • LEONARDA-1臨床研究顯示來羅西利+氟維斯群治療較氟維司群單藥，顯著降低疾病進展及死亡風險，研究者評估風險比率（HR）：451；盲態獨立中心閱片（BICR）評估：HR 0.353；研究者評估中位無進展生存期（mPFS）(月) 11.07 vs. 5.49；BICR評估mPFS(月) 11.93 vs. 5.75。且各預設亞組與總體療效保持一致。
  • LEONARDA-1臨床研究顯示來羅西利與其它已上市CDK4/6抑制劑相比，安全耐受性的綜合優勢明顯；腹瀉發生率低7%，3/4級骨髓抑制比例較低，中性粒細胞4級發生率僅5.1%。
  • LEONARDA-1入組難治患者（如肝轉移，原發耐藥，轉移器官數目≥4，晚期一線接受過化療等）比例高，來羅西利在難治人群中，大幅度提高了患者的無進展生存期（PFS），體現了卓越的療效及安全耐受性優勢，充分驗證了來羅西利在臨床上的差異化優勢。
  • LEONARDA-2臨床研究在與來曲唑聯用治療既往未接受過系統性抗腫瘤治療的HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌患者中同樣展示了優異的療效及安全性
    • 期中分析結果顯示來羅西利顯著降低患者疾病進展風險超過50%，基於研究者評估的PFS：風險比(95% CI)和p值分別為464 (0.293，0.733)，p=0.0004；中位PFS在來羅西利組。基於獨立評審委員會評估的PFS：風險比(95% CI)和p值分別為0.457 (0.274, 0.761)，p=0.0011
    • 安全性優勢再次得到驗證：胃腸道不良事件總體發生率較低，且程度較輕，僅1例患者（0.7%）發生3級腹瀉，無≥3級的噁心及嘔吐發生，4級中性粒細胞降低發生率僅5.1%。

 

目前，本公司正在積極推進來羅西利(GB491, Lerociclib)商業化合作。截至2024年6月30日，已經收到多家本土藥廠的合作銷售條款清單（term sheet）。

 

來羅西利(GB491, Lerociclib)本地化生產技術轉移工作已經啟動。

 

 

GB263T（EGFR/cMET/cMET，三特異性抗體）最新研究數據獲國際認可

 

GB263T（EFGR/cMET/cMET，三特異性抗體）是全球首個EGFR/cMET/cMET三特異性抗體，靶向EGFR和兩個不同cMET表位，如此設計乃為增強其安全性和有效性。 GB263T（EFGR/cMET/cMET，三特異性抗體）具有高度差異化的設計，表現出多種作用機制，可同時抑制原發性及繼發性EGFR突變及cMET信號通路。

 

臨床前研究表明，與Amivantamab (JNJ-372)類似物相比，GB263T（EFGR/cMET/cMET，三特異性抗體）有效地阻斷了EGFR和c-MET的配體誘導磷酸化，並顯示出對EGFR和cMET信號通路更佳的雙重抑制。同時，GB263T（EFGR/cMET/cMET，三特異性抗體）有效誘導了EGFR和cMET內吞，並顯著降低EGFR與cMET的蛋白表達水準。GB263T（EFGR/cMET/cMET，三特異性抗體）在數種不同的腫瘤模型中的腫瘤抑制出現顯著的劑量依賴性，包括EGFR外顯子20插入、EGFR外顯子19缺失、C797S突變及各種cMET表達異常。在食蟹猴毒理研究中，經四周觀察後，並未觀察到任何顯著毒副反應，即使是在高劑量組。

 

  • 截至2023年12月31日，共15例患者接受了至少一次GB263T治療。所有患者既往均接受過3代EGFR-TKI和含鉑化療治療，既往接受系統治療的中位線數為3線。
    • GB263T在治療劑量（1260-1680mg）顯示出富有前景的療效。
      • EGFR敏感突變且接受3代TKI治療耐藥的患者在治療劑量的客觀有效率（ORR）近30%；
      • 3例接受3代TKI治療後產生耐藥性cMET改變的患者可觀察到明確的獲益。
    • 同時顯示了具有優勢的安全性特徵。
      • 輸液相關反應發生率較低，且程度較輕
    • 甲溝炎、皮疹均為輕度（1/2級）、腹瀉僅為1級
      • 未發生MET靶點相關的外周水腫毒性；
    • 更新的研究數據已被2024年歐洲腫瘤學會年會（ESMO）接受，並將於2024年9月14日發表。

 

 

專注開發具有FIC潛力的靶點和專案

 

截至2024年6月30日，尊龙凯时生物已完成5個PCC分子開發，均為全球首創/同類最佳的雙/多特異性抗體專案；

  • GB268（三特異性抗體）進入臨床前開發（IND enabling）階段。已完成部分CMC開發和食蟹猴PK/ADA及4周預毒理實驗，初步結果提示該三抗分子的成藥性和穩定性良好，高中低劑量組未見顯著藥物相關毒性。

 

  • 2個三特異性抗體分子的摘要已被2024年美國癌症研究協會年會（AACR）接受發表。

 

  • “單靶點和雙特異性抗體”專題，編號：IM01.06

標題：“GB268，一種靶向PD-1/CTLA-4/VEGF的三特異性抗體，在臨床前研究中顯示療效增強且毒性降低”

摘要

  • 研究背景：

使用抗pd1/PD-L1等免疫檢查點調節劑的免疫治療已被廣泛應用於癌症治療。聯合使用抗pd1和抗ctla4抑制劑可提高療效，但也伴有嚴重的免疫相關不良事件（irAEs），這限制了其臨床應用。針對PD-1/CTLA-4的雙特異性抗體，如卡度尼利單抗（Cadonilimab），在宮頸癌中已顯示出改善的臨床效益並減少免疫相關不良事件。血管內皮生長因數（VEGF）在各種實體腫瘤中過表達，抗VEGF藥物抑制新生血管。貝伐珠單抗（bevacizumab）和PD-1/PD-L1阻斷劑的聯合應用顯示出持久的和顯著的抗腫瘤作用。三抗分子GB268特異性靶向PD-1、CTLA-4和VEGF，臨床前結果顯示三靶點疊加的功效而安全性良好。

  • 方法：

GB268是一種具有對稱結構的六價抗體，由抗pd-1 VHH抗體、抗CTLA-4 VHH抗體和抗VEGF常規抗體組成。分子設計及各個臂的活性基於生物學特徵進行了調整與摸索，以達到功能上的平衡。Fc段引入L234A/L235A突變。

  • 結果：

GB268特異性結合PD-1、VEGF和CTLA-4，有效阻斷PD-1和VEGF通路。為了減少CTLA4抑制誘導的AEs， CTLA-4臂僅部分阻斷CTLA4與其配體CD80/CD86的相互作用，而且，CTLA-4臂的結合高度依賴於PD-1臂的結合。GB268在小鼠模型中表現出強大的抗腫瘤療效，且毒性減弱。在多個PBMC人源化模型中，包括A375黑色素瘤模型、HT29結直腸癌模型和NCI-H460 NSCLC模型等，與PD-1/CTLA-4 bsAb和PD-1/VEGF bsAb，或PD-1，CTLA-4，VEGF三款單抗組合相比，GB268表現出更好的抗腫瘤療效。在使用hPD1/hCTLA4 KI小鼠的關節炎誘導模型中，GB268比卡度尼利單抗（Cadonilimab）提高了耐受性，安全性至少比伊匹單抗（ipilimumab）聯合納武單抗OPDIVO提高了20倍。

  • 結論：

GB268是一款具有創新設計的抗pd-1/CTLA-4/VEGF三特異性抗體。臨床前數據顯示GB268高效的抗腫瘤活性。同時，免疫相關的不良反應（AEs）得到緩解。因此，GB268可能成為一種很有前途的癌症治療新方法。

 

  • “最新研究：免疫學2”專題，編號：IM02

標題：“GBD218——靶向BCMA和GPRC5D的三特異性T細胞銜接器（TCE）用於多發性骨髓瘤的治療”

摘要

  • 研發背景：

多發性骨髓瘤（MM）占所有血液癌的10%。多發性骨髓瘤的最新治療進展已經極大地提高了總體反應率和生存率，然而多數患者最終都會復發，治療預後仍較差。雖然靶向BCMA或GPRC5D的CAR-T和T細胞銜接器（TCE）治療發性骨髓瘤（MM）效果顯著，但仍存在耐藥性。由於BCMA和GPRC5D在多發性骨髓瘤（MM）中的表達是異質性的，為了進一步提高整體反應和存活率，尊龙凯时生物自研了三特異性T細胞銜接器（TCE）GBD218，同時靶向BCMA和GPRC5D。

  • 方法：

從羊駝免疫文庫中篩選抗BCMA和GPRC5D納米體。通過多輪體外活性和藥物理化性評價優化三特異性抗體的格式。在PBMC-人源化的異種移植小鼠模型中，評估了其對體內腫瘤生長的抑制作用。

  • 結果：

GBD218可以有效地結合hBCMA（KD=0.4nM）和hGPRC5D（細胞結合EC50 ~ 2nM）。為了減少CRS和其他與TCEs相關的潛在AEs，GBD218使用了相對低親和力的抗CD3。在基於細胞的功能分析中，GBD218對不同表達水準的BCMA和GPRC5D的單陽性和雙陽性MM細胞系顯示出有效的細胞殺傷，且平衡了良好的殺傷效果和CRS的低風險。體外結果顯示，GBD218相比特立妥單抗（teclistamab）、塔奎妥單抗（Talquetamab）單用及聯合用藥具有更優越的體外殺傷活性，表明GBD218通過雙靶向BCMA和GPRC5D具有協同作用。在異種移植模型中，GBD218顯示出良好的抗腫瘤活性，這表明GBD218作為是一款具有潛力的多發性骨髓瘤（MM）治療藥物。

  • 結論：

GBD218是一款三特異性抗體，在體內外均具有強大的抗腫瘤活性。GBD218能有效殺死表達BCMA和/或表達GPRC5D的多發性骨髓瘤細胞，將有望提高多發性骨髓瘤（MM）患者的治療應答率和生存率。

 

 

聚焦資源、優化推進

 

在成功實現企業的輕資產模式轉型後，尊龙凯时生物將持續加速臨床推進及多樣化市場拓展，實現來羅西利(GB491, Lerociclib)用於與氟維司群聯用治療既往接受內分泌治療後疾病進展的HR+/HER2–局部晚期或轉移性乳腺癌患者，以及來羅西利片（GB491，Lerociclib）聯合來曲唑治療既往未經過系統性抗腫瘤治療的激素受體（HR）陽性、人表皮生長因數受體2（HER2）陰性（HR+/HER2-）晚期乳腺癌患者的新藥上市許可獲批；並將就羅西利(GB491, Lerociclib)銷售和本土藥企簽約，將安全、有效且耐受性良好的新型療法滿足中國及全球龐大的乳腺癌患者的治療需求。來羅西利(GB491, Lerociclib)本地化生產技術轉移工作已同步開展，預計將於2027年實現本地化生產。

 

此外，通過與合作夥伴的緊密協作，推進GB261在自免疾病領域的臨床開發；並推進GB268及TCE多抗的臨床前管線研發。基於全球GB263T（EGFR/cMET/cMET，三特異性抗體）的概念驗證數據，本集團將積極擴展臨床專案的對外合作。

 

 

財務摘要

  • 於報告期內，總收益約為人民幣5百萬元，主要歸因於為付費服務合約項下的客戶提供研究及製造服務
  • 於報告期內，研發開支約為人民幣7百萬元，而截至2023年6月30日止年度則約為人民幣224.8百萬元。該減少主要由於(i)員工福利開支減少及(ii)新藥研發費及臨床試驗開支減少。
  • 於報告期內，全面虧損總額約為人民幣3百萬元，而截至2023年6月30日止年度則約為人民幣276.4百萬元。該減少主要由於開支減少。
  • 截至2024年6月底，結餘10.27億人民幣現金，足夠支持公司未來5年的穩定運營。